1 引言

　　1959 年，費(fèi)曼在演講中指出，機(jī)器小型化到微 / 納米尺度將開啟一個(gè)新的技術(shù)時(shí)代。此后，納米技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)了微型機(jī)器人在不同領(lǐng)域的應(yīng)用，其中一個(gè)重要的應(yīng)用領(lǐng)域就是生物醫(yī)學(xué)。微 / 納米機(jī)器人可以觸及到傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)難以觸及的部分， 為藥物治療、手術(shù)、診斷和醫(yī)學(xué)成像等的發(fā)展提供新的可能。

　　例如，在藥物輸送方面，一種基于金屬 - 有機(jī)框架的生物可降解微型機(jī)器人已被確定為該領(lǐng)域有前景的載體，它能夠在細(xì)胞培養(yǎng)物中實(shí)現(xiàn)磁控運(yùn)動(dòng)、藥物遞送和選擇性降解。在癌細(xì)胞培養(yǎng)物中進(jìn)行的藥物遞送研究顯示，在遞送抗癌藥物阿霉素(DOX) 后的短時(shí)間內(nèi)，癌細(xì)胞的活力明顯降低。這種遞送方法可能解決被動(dòng)遞送方法的低定位問題，在保持治療效果的同時(shí)減少副作用。在手術(shù)治療方面，一種由復(fù)合材料制造的毛刺狀的多孔球形結(jié)構(gòu)的微型機(jī)器人能夠?qū)⒅委熜约?xì)胞運(yùn)輸至靶位點(diǎn)。從微型機(jī)器人中釋放工程干細(xì)胞可以顯著抑制裸鼠肝臟腫瘤的生長(zhǎng)，此方法相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞療法有很大的優(yōu)勢(shì)。除此之外，利用實(shí)時(shí)光聲成像技術(shù)的高時(shí)空分辨率、高分子對(duì)比度和深度穿透進(jìn)行輔助，可以定位和導(dǎo)航深層血管組織中的微型機(jī)器人，方便醫(yī)生以高精度、靈活性和可控性執(zhí)行各種微創(chuàng)手術(shù)，不僅能為癌癥等疾病的精確治療提供參考，還能夠減少患者的不適以及縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間。在醫(yī)療診斷方面，通過多孔天然孢子的逐步封裝和功能化可快速合成廉價(jià)的熒光磁性孢子微型機(jī)器人，它可以在幾十分鐘內(nèi)檢測(cè)到細(xì)菌培養(yǎng)基甚至臨床糞便樣本中不同梭菌毒素的存在。微型機(jī)器人簡(jiǎn)單、快速、實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)診斷優(yōu)勢(shì)將有助于臨床醫(yī)生在患者感染初期選擇有效的治療方案。

　　微 / 納米機(jī)器人的出現(xiàn)為現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新、發(fā)展提供了新的思路，它能夠以微創(chuàng)的方式進(jìn)入人體，這是任何傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)都無法實(shí)現(xiàn)的。然而，盡管醫(yī)療微 / 納米機(jī)器人在過去十年取得了一定的進(jìn)步，但該領(lǐng)域尚未成熟的技術(shù)要求如微型機(jī)器人的驅(qū)動(dòng)和集群控制等，限制了這些工具在臨床中的廣泛應(yīng)用，且同時(shí)驅(qū)動(dòng)一定數(shù)量的微 / 納米機(jī)器人通常需要繁瑣的程序和先進(jìn)的儀器。

　　因此，本文簡(jiǎn)要概述了微 / 納米機(jī)器人的制造和動(dòng)力基礎(chǔ)， 總結(jié)了微 / 納米機(jī)器人研究的最新趨勢(shì)，重點(diǎn)闡述了它們?cè)诰茚t(yī)學(xué)中的應(yīng)用，如運(yùn)輸貨物、外科手術(shù)、醫(yī)療診斷和醫(yī)學(xué)成像等。文章最后明確了醫(yī)學(xué)微型機(jī)器人從實(shí)驗(yàn)室向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)移的主要挑戰(zhàn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，并指出微 / 納米機(jī)器人未來的發(fā)展方向。

　　2 微 / 納米機(jī)器人的制造、驅(qū)動(dòng)和降解

　　制造、驅(qū)動(dòng)和降解是微 / 納米機(jī)器人應(yīng)用的基礎(chǔ)。在微納米尺度內(nèi)，微型機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)受低雷諾數(shù)和布朗運(yùn)動(dòng)兩種因素的影響，它的運(yùn)動(dòng)必須考慮環(huán)境效應(yīng)，因此設(shè)計(jì)微 / 納米機(jī)器人主要是使其能夠產(chǎn)生連續(xù)不斷的運(yùn)動(dòng)，并要求其具有足夠的動(dòng)力來克服環(huán)境的阻力。例如，可以使用催化材料制造微型機(jī)器人，并在 H2O2 中利用催化反應(yīng)產(chǎn)生氣泡的方法推進(jìn)其定向運(yùn)動(dòng);賦予有螺旋結(jié)構(gòu)的微型機(jī)器人磁性，利用磁場(chǎng)引起螺旋自身的旋轉(zhuǎn)，進(jìn)而推動(dòng)螺旋的直線運(yùn)動(dòng);對(duì)于具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的微 / 納米機(jī)器人，可以施加超聲波產(chǎn)生壓力梯度來推動(dòng)它們運(yùn)動(dòng)。不同種類的微納米機(jī)器人有著不同的制造方法和驅(qū)動(dòng)方式，而微 / 納米機(jī)器人的無毒降解對(duì)生物體的安全而言也十分重要。

　　2.1 微/ 納米機(jī)器人的制造

　　自組裝是一種制造微 / 納米機(jī)器人的常用方法。一種生物混合磁性精子機(jī)器人的自組裝制造以靜電學(xué)為基礎(chǔ)，依靠表面相反電荷的吸附作用，使牛精子細(xì)胞和赤鐵礦納米粒子結(jié)合到一起。它能夠通過超聲圖像進(jìn)行定位，并通過磁場(chǎng)可控地操縱其沿著預(yù)設(shè)軌跡運(yùn)動(dòng)。

　　在模板上使用薄膜涂層產(chǎn)生不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的方法也已經(jīng)被用于微 / 納米機(jī)器人的制造。Janus 微型機(jī)器人就是利用電子束或?yàn)R射沉積法產(chǎn)生不對(duì)稱結(jié)構(gòu)制造而成的。例如，將鋅 (Zn) 微粒部分浸入液態(tài)金屬鎵 (Ga) 中，Zn 微粒的頂面部分被 Ga 覆蓋，形成不對(duì)稱的 Ga/Zn 微結(jié)構(gòu)，這種微結(jié)構(gòu)能在模擬胃酸中進(jìn)行推進(jìn)。如圖 1(a) 所示，一種不對(duì)稱改性的 Mg/Pt- 聚 (N- 異丙基丙烯酰胺 )(PNIPAM) Janus 微型機(jī)器人能夠在沒有引入任何添加劑或燃料的情況下，在模擬體液和血漿中自主運(yùn)動(dòng)并通過調(diào)節(jié)溫度來控制藥物輸送。

　　對(duì)一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的微 / 納米機(jī)器人則使用更加先進(jìn)的制造方法。例如，用來運(yùn)輸細(xì)胞的具有螺旋結(jié)構(gòu)的微 / 納米機(jī)器人 ( 圖 1(b))，它是使用高精度的雙光子聚合 3D 打印方法制造的。雖然雙光子聚合 3D 打印允許人們按照自己的想法設(shè)計(jì)特定結(jié)構(gòu)的微 / 納米機(jī)器人，但這種制造方法需要使用昂貴的儀器和特殊的材料。具有管狀結(jié)構(gòu)的微 / 納米機(jī)器人常用自卷曲技術(shù)制造。此種自卷曲制造方法利用了材料內(nèi)部的應(yīng)變梯度，通過蝕刻犧牲層來釋放預(yù)應(yīng)變的納米膜，并使其卷曲成管狀結(jié)構(gòu)，如圖 1(c) 所示。

　　2.2 微/ 納米機(jī)器人的驅(qū)動(dòng)

　　微 / 納米機(jī)器人既可以單獨(dú)運(yùn)動(dòng)又可以集群運(yùn)動(dòng)。其驅(qū)動(dòng)方式很大程度上會(huì)影響其運(yùn)動(dòng)速度、受控難易程度和生物相容性等，進(jìn)而影響它們?cè)谏锵到y(tǒng)中的應(yīng)用。微 / 納米機(jī)器人的驅(qū)動(dòng)方式主要包括：由局部化學(xué)、生物化學(xué)能量 ( 如 H2O2、尿素等 ) 驅(qū)動(dòng)的化學(xué)驅(qū)動(dòng)方式，由外部場(chǎng) ( 如光、超聲波或磁場(chǎng)等 ) 驅(qū)動(dòng)的物理場(chǎng)驅(qū)動(dòng)方式和由微生物或細(xì)胞 ( 如精子等 )驅(qū)動(dòng)的生物驅(qū)動(dòng)方式。

　　圖 1 不同類型的微納米機(jī)器人

　　2.2.1 化學(xué)驅(qū)動(dòng)

　　化學(xué)驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人通常由催化劑 ( 如活潑金屬 ) 和惰性材料組成。其中，催化劑的作用是在機(jī)器人表面與燃料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而惰性材料用于構(gòu)建不對(duì)稱結(jié)構(gòu)。H2O2 是最早也是研究最廣泛的燃料。在 H2O2 中，微 / 納米機(jī)器人可以產(chǎn)生自電泳機(jī)制而驅(qū)動(dòng)或利用自身的鉑金 (Pt) 等材料催化分解 H2O2 產(chǎn)生氣泡，推動(dòng)自身的運(yùn)動(dòng)。但高濃度的 H2O2 氧化作用強(qiáng)，與生物體不相容。故為實(shí)現(xiàn)實(shí)際應(yīng)用，特別是在生物系統(tǒng)中采用化學(xué)驅(qū)動(dòng)的方式驅(qū)動(dòng)微 / 納米機(jī)器人時(shí)，需要確定除 H2O2 之外的新的原位燃料，即原料應(yīng)該是生物流體中的自然物質(zhì)，而不是由外部添加。例如，使用可生物降解的Zn 或 Mg，通過與胃的酸性環(huán)境發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氫氣來實(shí)現(xiàn)自推進(jìn)，并在使用后留下無毒的產(chǎn)物;利用酶取代 Pt 進(jìn)行催化反應(yīng)，這樣就可以把燃料替換為各種生物分子，如葡萄糖或尿素。

　　2.2.2 外部場(chǎng)驅(qū)動(dòng)

　　外部場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人大多不需要燃料，因此其是生物相容和可持續(xù)的，主要包括光、超聲波或磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)等。與化學(xué)驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人相比，它們?cè)诳刂七\(yùn)動(dòng)方面更加靈活。 建立聲學(xué)條件是比較容易的，聲波能夠通過固體、液體和空氣介質(zhì)傳播，故可深入穿透生物組織，從外部觸發(fā)微 / 納米機(jī)器人的推進(jìn)，而不會(huì)對(duì)人體造成損害。超聲波驅(qū)動(dòng)一種納米棒狀的微型機(jī)器人的機(jī)制是在超聲波的作用下，不對(duì)稱納米棒表面上局部聲流應(yīng)力產(chǎn)生了運(yùn)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)力。一種用金納米線包裹著紅細(xì)胞膜和血小板膜組成的仿生納米機(jī)器人，在全血中顯示出快速而有效的長(zhǎng)時(shí)間聲學(xué)推進(jìn)，并且可以模仿自然活動(dòng)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。這種推進(jìn)機(jī)制增強(qiáng)了微型機(jī)器人對(duì)病原體和毒素的結(jié)合能力，提高了解毒效率。除此之外，還可以利用高強(qiáng)度聚焦超聲波來誘導(dǎo)化學(xué)燃料的快速蒸發(fā)，產(chǎn)生子彈運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的管狀微型機(jī)器人。這種微管能以非常高的平均速度運(yùn)動(dòng)，憑借強(qiáng)大的推力穿透組織。

　　光驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人由光活性材料構(gòu)成，主要包括光催化材料、光致變色材料和光熱材料等。在光的照射下，這些光活性材料能夠吸收光能，分別引發(fā)光催化反應(yīng)、光異構(gòu)化反應(yīng)和光熱轉(zhuǎn)化反應(yīng)等。光驅(qū)動(dòng)的方法操作簡(jiǎn)單、響應(yīng)速度快。例如，一種利用聚吡咯 (Polypyrrole，PPy) 納米粒子制造的新型光驅(qū)動(dòng)片狀微型機(jī)器人，當(dāng)其被近紅外光照射時(shí)，產(chǎn)生馬蘭戈尼效應(yīng)并顯示出受控的平移運(yùn)動(dòng)。這種效應(yīng)通過改變?nèi)肷涔獾慕嵌葋碚{(diào)節(jié)，從而精確控制微型機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)過程，使其能夠以理想的方式輸送和釋放吸附的有效載荷。除了提供驅(qū)動(dòng)力之外，近紅外光還具有光學(xué)成像的潛力，可以跟蹤體內(nèi)微 / 納米機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)。 磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人同樣可以在沒有任何燃料添加的情況下被驅(qū)動(dòng)，而對(duì)人體沒有任何傷害。磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的條件是使用磁性材料構(gòu)建微 / 納米機(jī)器人來響應(yīng)外部磁場(chǎng)。其中，外部磁場(chǎng)分為旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)、梯度磁場(chǎng)、振蕩磁場(chǎng)等。例如，三維磁性管狀機(jī)器人的遠(yuǎn)程可控性和精確運(yùn)動(dòng)可以通過外部磁場(chǎng)來實(shí)現(xiàn)，這些管狀機(jī)器人在二氧化硅微粒的捕獲、靶向遞送和釋放方面有著良好的能力。再比如運(yùn)動(dòng)金屬有機(jī)框架 (MOF) 是環(huán)境修復(fù)、靶向藥物輸送和納米外科手術(shù)中小型機(jī)器人平臺(tái)的潛在候選者。Wang 等制備的具有生物相容性和pH 響應(yīng)特征的螺旋微型機(jī)器人，就是由 Zn 基 MOF 和沸石咪唑骨架 8(ZIF-8) 包覆的。這種高度集成的多功能微型機(jī)器人可以在弱旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)的控制下沿著預(yù)先設(shè)計(jì)的軌道運(yùn)動(dòng)，并在復(fù)雜的微流體通道網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部實(shí)現(xiàn)貨物的有效輸送。除此之外， 磁場(chǎng)還可以與其他物理場(chǎng)一起控制微 / 納米機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)。例如，Xu 等提出了一種可靠的推進(jìn)方法，在建立了一個(gè)電磁線圈系統(tǒng)來驅(qū)動(dòng)螺旋機(jī)器人的前提下，通過額外施加超聲波將微型機(jī)器人懸浮在基板上，以此來減少整個(gè)運(yùn)動(dòng)過程中多余的橫向漂移，這是進(jìn)一步改善運(yùn)動(dòng)控制的一種新穎而有效的策略。

　　2.2.3 生物驅(qū)動(dòng)

　　生物驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人主要是指生物混合微型機(jī)器人，它是由活動(dòng)的微生物 ( 細(xì)胞 ) 和人工材料組成的。像細(xì)菌和精子這些通過鞭毛推動(dòng)自身運(yùn)動(dòng)的微生物可以當(dāng)作推進(jìn)生物混合微型機(jī)器人的引擎，其中精子還有與體細(xì)胞融合的獨(dú)特能力，這會(huì)顯著提高微 / 納米機(jī)器人的生物相容性和安全性。例如，一種由運(yùn)動(dòng)性精子細(xì)胞作為動(dòng)力源和藥物載體的生物混合微型機(jī)器人系統(tǒng)，包括 3D 打印的具有四個(gè)臂的磁性管狀微結(jié)構(gòu)。與純合成微型機(jī)器人或其他載體相比，這種精子雜交微型機(jī)器人可以將高濃度的藥物封裝在精子膜內(nèi)，從而保護(hù)其免受體液稀釋和酶降解的影響。

　　總之，化學(xué)或生物驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人利用的是內(nèi)置的能量轉(zhuǎn)換，或是微生物的自主能動(dòng)性，而外場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的微 / 納米機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)是外部場(chǎng)、機(jī)器人的構(gòu)造和其所處的介質(zhì)之間相互作用的結(jié)果。因此，每種驅(qū)動(dòng)方式都具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中，利用外場(chǎng)還可以誘導(dǎo)微型機(jī)器人的集群行為。例如，超順磁性的 Pt- 微型機(jī)器人，它們能夠在化學(xué)燃料存在的前提下， 利用磁場(chǎng)的作用協(xié)同推進(jìn)，并能夠形成鏈狀結(jié)構(gòu)，提高藥物的釋放效率。除此之外，對(duì)于微型機(jī)器人的集群運(yùn)動(dòng)，還可以使用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)算法來控制。如 Villa 等設(shè)計(jì)的粒子群算法具有調(diào)整參數(shù)少、內(nèi)存占用少的優(yōu)點(diǎn)，可以應(yīng)用于微 / 納米機(jī)器人的協(xié)調(diào)控制或其他物理用途，如將其運(yùn)用到傷口止血，治療一些病人的血小板數(shù)量及功能紊亂。其中，人造血小板止血過程為：首先，使用粒子群算法來控制微型機(jī)器人群沿著血管移動(dòng)， 尋找傷口，附著在受損部位;然后，釋放信號(hào)激活其他部位; 最后，微型機(jī)器人之間相互連接。這種止血的治療方法避免了使用藥物、血小板輸注或脾切除術(shù)治療帶來的副作用，也對(duì)短時(shí)間內(nèi)處理大量負(fù)載提供了可能。

　　2.3 微/ 納米機(jī)器人的降解

　　所用材料的降解性是微 / 納米機(jī)器人降解的基礎(chǔ)，良好的降解性能夠省去微型機(jī)器人使用后的操作。例如，利用可生物降解的聚合物來制造微型機(jī)器人，結(jié)合激光直寫控制形狀，在細(xì)胞培養(yǎng)中具有很大的優(yōu)勢(shì);利用水溶性聚合物聚乙烯醇等， 能夠快速并大規(guī)模生產(chǎn)許多已經(jīng)含有藥物的可生物降解的微型機(jī)器人。將明膠、殼聚糖等天然聚合物與磁性納米顆粒共同使用制造的磁性靶向生物可降解微型機(jī)器人，可以在適當(dāng)?shù)拇艌?chǎng)作用下達(dá)到靶向缺陷位點(diǎn)，并在微型機(jī)器人降解后釋放細(xì)胞。其中，被釋放的細(xì)胞可以運(yùn)動(dòng)到其作用位點(diǎn)并發(fā)揮相應(yīng)的作用。

　　3 微 / 納米機(jī)器人在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

　　3.1 運(yùn)輸作用

　　制造微 / 納米機(jī)器人的一個(gè)重要目的就是使其能夠裝載“貨物”并到達(dá)所需的地方。這些“貨物”主要包括藥品、試劑和細(xì)胞等。

　　3.1.1 運(yùn)載藥物和生物試劑

　　藥物對(duì)于疾病的治療效果通常受到多種因素的影響。在傳統(tǒng)治療方法下，如果想達(dá)到期望的治療效果，一般方法是高劑量的重復(fù)給藥，但這很可能會(huì)增大毒性和副作用。微 / 納米機(jī)器人在目標(biāo)區(qū)域精確的運(yùn)送潛力有望解決藥物用量過大而導(dǎo)致的毒性問題。

　　一種治療胃細(xì)菌感染的載藥微 / 納米機(jī)器人的核心由平均尺寸約為 20 μm 的 Mg 微粒制成。它擁有高效推進(jìn)的能力， 在體外模擬胃液 (pH = 1.3) 中測(cè)試的平均速度約為 120 μm/ s。對(duì)幽門螺桿菌的體外殺菌活性試驗(yàn)表明，在研究中使用的整個(gè)濃度范圍內(nèi)，載藥機(jī)器人顯示出與游離藥物溶液相當(dāng)?shù)臍⒕钚裕⑿蜋C(jī)器人可以被有效推動(dòng)并分布在活小鼠的整個(gè)胃中，顯著減少了幽門螺桿菌的數(shù)量。體內(nèi)毒性研究證明了微型機(jī)器人在治療小鼠模型中的安全性。與被動(dòng)藥物載體相比，在胃介質(zhì)中推進(jìn)載藥 Mg- 微型機(jī)器人可以更高效地遞送抗生素。除此之外，自主推進(jìn)所需要利用的酸 -Mg 反應(yīng)也會(huì)消耗胃液中的質(zhì)子，從而中和胃的 pH 值。類似地，另一種以 Zn 為基體的微/ 納米機(jī)器人在胃藥物輸送方面，同樣具有高動(dòng)力推進(jìn)、高負(fù)載能力、有效載荷的自主釋放和無毒的自我降解，與口服給藥的普通被動(dòng)擴(kuò)散和分散相比，其有效載荷在胃內(nèi)壁中的保留情況得到了顯著改善。除了胃酸之外，還可以用尿素來驅(qū)動(dòng)微 / 納米機(jī)器人。鑒于尿液中尿素濃度較高，該機(jī)器人的一種直接體內(nèi)應(yīng)用可能是通過膀胱內(nèi)給藥來治療膀胱癌或感染。

　　金屬有機(jī)框架 (MOF) 可以通過 pH 響應(yīng)控制藥物釋放，它能夠在細(xì)胞培養(yǎng)物中實(shí)現(xiàn)磁性運(yùn)動(dòng)、藥物遞送，其所有成分都能夠降解。進(jìn)一步地，Wang 等在室溫下，通過超聲輔助濕化學(xué)法合成制備了一種基于多孔沸石咪唑鹽骨架 -67(ZIF-67) 的新型催化微型機(jī)器人。這些多孔微型機(jī)器人在 H2O2 中顯示出有效的自主運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)達(dá) 90 min 的持久運(yùn)動(dòng)壽命。其結(jié)合DOX 后載藥量可高達(dá) 682 μg/mg。該微型機(jī)器人由于具有多孔性、高表面積，以及基于 H2O2 的催化反應(yīng)和 H2O 溶劑效應(yīng)的雙重刺激，在外磁場(chǎng)下顯示出優(yōu)異的藥物遞送性能。與傳統(tǒng)基于 pH 響應(yīng)釋放機(jī)制的多孔膜載體相比，雙重刺激誘導(dǎo)的多孔 ZIF-67 微型機(jī)器人的藥物釋放更加直接和及時(shí)。

　　磁場(chǎng)可以精確控制磁性微 / 納米機(jī)器人，但 Ni 等磁性材料的有害性限制了這類微型機(jī)器人在藥物輸送方面的應(yīng)用?；诖?，Park 等開發(fā)了具有 3D 螺旋結(jié)構(gòu)的可降解熱療微型機(jī)器人，并將其用于主動(dòng)控制藥物輸送、釋放和熱療。該微型機(jī)器人由聚乙二醇二丙烯酸酯 (PEGDA) 和季戊四醇三丙烯酸酯(PETA) 制成，包含磁性 Fe3O4 納米粒子和抗癌藥物 5- 氟尿嘧啶(5-FU)。在電磁驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)產(chǎn)生的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)的遠(yuǎn)程精確控制下，5-FU 可以從微 / 納米機(jī)器人中釋放。對(duì)此種機(jī)器人進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)聲能的響應(yīng)更高，通過改變超聲束的條件， 發(fā)現(xiàn)機(jī)器人對(duì)藥物的釋放有自然釋放、爆發(fā)模式和恒定釋放 3 種模式，體外試驗(yàn)結(jié)果顯示每種釋放模式有著不同的治療結(jié)果。其中，在爆發(fā)和恒定釋放模式中觀察到癌細(xì)胞的生存力大幅度降低，證實(shí)了超聲可以通過增加藥物濃度和聲孔作用來增強(qiáng)治療效果。超聲介導(dǎo)治療可以減少藥物的副作用，這是由于微型機(jī)器人可以被精確地操縱到目標(biāo)位置，并且裝載的藥物可以通過超聲聚焦選擇性的釋放。即使在操作過程中一些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生偏移，通過僅在目標(biāo)位置使用聚焦超聲主動(dòng)釋放藥物也可以將藥物損失降至最小。

　　微 / 納米機(jī)器人同樣可以運(yùn)送生物制劑 ( 如病毒疫苗 )，用于治療腹腔中的轉(zhuǎn)移性腫瘤( 如卵巢癌)。體外細(xì)胞研究表明， 微 / 納米機(jī)器人可以延長(zhǎng)納米顆粒和巨噬細(xì)胞之間的相互作用時(shí)間，從而更有效地激活巨噬細(xì)胞，引起免疫刺激的增強(qiáng)，進(jìn)而提高小鼠的存活率。這解決了被動(dòng)治療由于大的腹膜空間和快速排泄而需要多次注射的問題。在免疫治療方向，主動(dòng)遞送在治療不同類型的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腹膜腔腫瘤方面具有廣闊的前景。

　　3.1.2 遞送細(xì)胞

　　運(yùn)用微 / 納米機(jī)器人將活細(xì)胞直接輸送到目標(biāo)區(qū)域可以提高它們的保留率和存活率。例如，球形和螺旋形的磁性微 / 納米機(jī)器人被開發(fā)用于三維培養(yǎng)和體外、離體和體內(nèi)干細(xì)胞的精確輸送。該類微型機(jī)器人通過 3D 打印技術(shù)制造，在外加旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)條件下表現(xiàn)出滾動(dòng)和螺旋運(yùn)動(dòng)，這比由磁場(chǎng)梯度拉動(dòng)的機(jī)器人有著更高的推進(jìn)效率，更適用于生物流體。海馬神經(jīng)干細(xì)胞可以在其上增殖并分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。此外，微型機(jī)器人可以在體外將直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肝腫瘤微芯片上的腫瘤微組織中。這些結(jié)果表明，微型機(jī)器人在各種體外、離體和體內(nèi)生理流體環(huán)境中進(jìn)行靶向干細(xì)胞運(yùn)輸和移植是可行的。另外，一種超順磁性 / 催化微型機(jī)器人能夠像單個(gè)機(jī)器人一樣移動(dòng)，并在弱磁場(chǎng)的作用下“組隊(duì)”，形成鏈狀球形結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)可以有效地裝載運(yùn)輸癌細(xì)胞。在裝載DOX 后，它們還能夠捕獲乳腺癌細(xì)胞，同時(shí)通過擴(kuò)散釋放藥物。

　　除了用于干細(xì)胞移植，微 / 納米機(jī)器人還可以用作精子的載體來協(xié)助完成受精過程。針對(duì)有些精子細(xì)胞因缺陷活動(dòng)力低或無法移動(dòng)，Medina-Sánchez 等設(shè)計(jì)了金屬涂層- 聚合物微螺旋機(jī)器人來運(yùn)輸運(yùn)動(dòng)障礙的精子細(xì)胞，以幫助它們實(shí)現(xiàn)自然受精的功能，該過程如圖 2 所示。他們?cè)O(shè)法模擬生理?xiàng)l件的流體通道，在其中捕獲、運(yùn)輸和釋放單個(gè)不活動(dòng)的活精子，并成功地將單個(gè)精子細(xì)胞輸送到卵母細(xì)胞的細(xì)胞壁。除了用螺旋微型機(jī)器人之外，他們還設(shè)計(jì)利用管狀的微型機(jī)器人來捕捉運(yùn)送精子。這種新受精方法的優(yōu)勢(shì)在于其潛在的體內(nèi)適用性，因?yàn)槿绻軌蛟诼涯讣?xì)胞的自然環(huán)境中對(duì)其進(jìn)行靶向受精，就沒有必要將卵母細(xì)胞移植和再移植。但人工輸送精子到卵母細(xì)胞受精似乎還有很長(zhǎng)的路要走。

　　圖 2 Mg- 微型機(jī)器人治療胃部細(xì)菌感染

　　3.2 外科手術(shù)

　　傳統(tǒng)的手術(shù)沒有微 / 納米尺度的手術(shù)工具，這限制了在這種小尺度下操作的能力。小型化的微 / 納米機(jī)器人尺寸小，如果能被用作外科手術(shù)工具，那么其能夠到達(dá)導(dǎo)管和刀片不能到達(dá)的區(qū)域，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，它們將有可能降低感染風(fēng)險(xiǎn)和縮短恢復(fù)時(shí)間，并提高外科手術(shù)的精確度和控制力。

　　3.2.1 消滅細(xì)菌和癌細(xì)胞

　　利用外加物理場(chǎng)以及材料本身的特性，微 / 納米機(jī)器人可以直接殺死腫瘤部位的癌細(xì)胞。Chen 等通過聚焦磁場(chǎng)操縱趨磁細(xì)菌 - 微型機(jī)器人來定向殺死病原體。他們首先在微流控芯片中引導(dǎo)趨磁細(xì)菌 - 微型機(jī)器人，然后操縱微型機(jī)器人靶向附著在金黃色葡萄球菌上，當(dāng)微型機(jī)器人與金黃色葡萄球菌結(jié)合時(shí)，施加擺動(dòng)磁場(chǎng)可使金黃色葡萄球菌生存力顯著下降。雖然磁性靶向裝置可以殺死金黃色葡萄球菌，但不能殺死簡(jiǎn)單的混合物或僅含金黃色葡萄球菌的溶液中的金黃色葡萄球菌。這些結(jié)果表明，使用磁性靶向裝置是微型機(jī)器人靶向治療的一種有前景的方法。未來的研究需要探尋脈動(dòng)血流、紅細(xì)胞、摩擦對(duì)趨磁細(xì)菌 - 微型機(jī)器人控制的影響以及趨磁細(xì)菌在人體內(nèi)的安全性。

　　抵抗細(xì)菌還可以依靠微機(jī)器人自身的作用，如將 Ga/Zn 微 / 納米機(jī)器人降解產(chǎn)生的 Ga 陽離子用作內(nèi)置抗生素。與被動(dòng)使用的 Ga 微粒相比，該方法改善了 Ga 離子的擴(kuò)散，使抗幽門螺桿菌的抗菌效率顯著提高。

　　與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞對(duì)熱更敏感，在大于 40 ℃ 環(huán)境下就會(huì)遭受不可逆的熱損傷，42 ～ 45 ℃ 的溫度就足以殺死癌細(xì)胞。因此，可以利用可降解熱療微型機(jī)器人在交變磁場(chǎng)作用下將電磁能轉(zhuǎn)化為熱能，通過升高溫度來降低癌細(xì)胞的生存能力。在體外使用癌細(xì)胞系證明了這種介導(dǎo)靶向熱療的可行性，這種殺死癌細(xì)胞的方式在最大程度上降低了對(duì)身體的損傷。

　　3.2.2 眼科手術(shù)

　　在玻璃體內(nèi)注射治療劑方法的應(yīng)用有望推動(dòng)眼科醫(yī)學(xué)的發(fā)展。傳統(tǒng)的遞送方法依賴于分子的隨機(jī)、被動(dòng)擴(kuò)散，不能將濃縮的藥物快速遞送到眼睛后的限定區(qū)域，而且包括玻璃體在內(nèi)的大多數(shù)組織都有一種緊密的大分子基質(zhì)作為屏障，阻止顆粒的滲透。而通過磁驅(qū)動(dòng)的螺旋微 / 納米機(jī)器人可以主動(dòng)穿過玻璃體液到達(dá)視網(wǎng)膜。其中，螺旋的直徑與玻璃體的生物聚合物網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)孔尺寸相當(dāng)，并且用全氟化碳進(jìn)行表面涂層功能化， 該涂層使螺旋與生物聚合物 ( 包括玻璃體中的膠原束 ) 的相互作用最小化，最大限度地減少對(duì)周圍生物聚合物網(wǎng)絡(luò)的黏附。在外部磁場(chǎng)的無線激勵(lì)下，螺旋微 / 納米機(jī)器人的大群體可以被驅(qū)動(dòng)穿過眼球幾厘米的距離，并可以在 30 min 內(nèi)到達(dá)視網(wǎng)膜，輸送時(shí)間縮短為原來的 1/10。整個(gè)系統(tǒng)用標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)相干斷層掃描成像。完整的操作程序包括玻璃體內(nèi)注射、遠(yuǎn)程自我推進(jìn)和無創(chuàng)監(jiān)測(cè)。

　　為了提高微 / 納米機(jī)器人的生物相容性，將微 / 納米機(jī)器人在進(jìn)入眼部時(shí)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)降到最低，Pokki 等研究了PPy 在鍍金 / 鈷 / 鎳微型機(jī)器人上的應(yīng)用。他們將與多種細(xì)胞具有良好的長(zhǎng)期生物相容性的 PPy 用作微結(jié)構(gòu)上的保形功能涂層，并將帶有涂層的微型機(jī)器人注入兔眼內(nèi)。結(jié)果顯示，通過使用 PPy 涂層，微 / 納米機(jī)器人的生物相容性增強(qiáng);與未涂覆 PPy 涂層的對(duì)照物相比，涂覆后的炎癥反應(yīng)最小。微型機(jī)器人在視網(wǎng)膜靜脈阻塞的藥物輸送和視網(wǎng)膜前膜的剝離手術(shù)中顯示出潛在的適用性。

　　3.3 醫(yī)學(xué)診斷

　　微型機(jī)器人可以與流體混合并誘導(dǎo)靶受體產(chǎn)生相互作用，這為醫(yī)學(xué)診斷提供了可能性。微型機(jī)器人可以選擇性地識(shí)別金屬離子、細(xì)菌毒素、蛋白質(zhì)、細(xì)胞等，為疾病治療提供治療前的準(zhǔn)確分析。

　　3.3.1 檢測(cè)離子和毒素

　　微 / 納米機(jī)器人可以檢測(cè)血液中的金屬離子，防止離子濃度過高而嚴(yán)重影響人體健康。例如，一種新型磁性介孔的二氧化硅 / 硫化鋅錳 / 金 / 四乙烯五胺 / 肝素 - 微型機(jī)器人可以直接檢測(cè)和去除血液中過量的銅。該微型機(jī)器人可以加速溶質(zhì)的擴(kuò)散，并與目標(biāo)充分混合，其磁性介孔二氧化硅微管為活性物質(zhì)四乙烯五胺 (TEPA) 的吸附提供了豐富的負(fù)載空間，從而對(duì)Cu2 +表現(xiàn)出良好的吸附能力和短的處理時(shí)間。由于介孔結(jié)構(gòu)、吸附性官能團(tuán)和良好的移動(dòng)能力的協(xié)同作用，血銅離子的去除率高達(dá) 74.1%。同時(shí)，該微型機(jī)器人可以根據(jù)從血液中分離后熒光信號(hào)的變化選擇性地監(jiān)測(cè)血液中的銅離子濃度。整個(gè)自混合過程可以通過微型機(jī)器人的自主運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)，無需攪拌或超聲波。磁性 Fe3O4 可以實(shí)現(xiàn)微型機(jī)器人在去除血液中 Cu2 +后的快速分離。這一研究成果將為血液中毒素的檢測(cè)和去除的一體化提供一定的支持，并解決傳統(tǒng)治療方法治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用高、診療分離、治療效果有限的問題。

　　為了在膿毒癥的早期對(duì)其進(jìn)行診斷，Molinero-Fernandez等開發(fā)了一種基于微型機(jī)器人的熒光免疫測(cè)定法并將其用于降鈣素原 (PCT) 的測(cè)定。這種微型機(jī)器人的 PPy 層有著高結(jié)合能力的特異性抗體，通過磁導(dǎo)向和催化產(chǎn)生氣泡的推動(dòng)來主動(dòng)識(shí)別 PCT 抗原。該測(cè)定法在臨床相關(guān)濃度范圍內(nèi)使用少量樣品，就可以對(duì)疑似敗血癥的、極低體重的新生兒臨床樣品進(jìn)行PCT 水平測(cè)定。

　　3.3.2 生物傳感

　　微 / 納米機(jī)器人作為生物傳感器，在智能傳感和驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)中具有巨大的潛力。Kong 等開發(fā)了一種能夠自我更新表面的Mg/Pt Janus 微型機(jī)器人。在 Mg/Pt Janus 微型機(jī)器人的輔助下，無需額外的有毒燃料或表面活性劑，就可以提高對(duì)人血清中葡萄糖的電化學(xué)檢測(cè)能力，如圖 8 所示。他們的研究顯示， 在人體血清中的葡萄糖為毫摩爾濃度的情況下，Mg/Pt Janus 微型機(jī)器人的快速運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了電流信號(hào)且電流信號(hào)隨著引入的微型機(jī)器人數(shù)量的增加而增加，檢測(cè)信號(hào)得到了改善，且微型機(jī)器人的加入在電流信號(hào)與葡萄糖濃度之間建立了線性關(guān)系。

　　與合成傳感器相比，紅細(xì)胞生物傳感器和微型機(jī)器人在生物系統(tǒng)中具有高度的生物相容性、靈活性和無創(chuàng)性。Li 等使用體內(nèi)紅細(xì)胞波導(dǎo)構(gòu)建了活體生物傳感器和微型機(jī)器人，該波導(dǎo)被光學(xué)梯度力限制在兩根錐形光纖的光軸內(nèi)。紅細(xì)胞波導(dǎo)可以作為微型機(jī)器人連續(xù)旋轉(zhuǎn)，從而在血液中可控地輸送微粒。該紅細(xì)胞波導(dǎo)管已經(jīng)在斑馬魚血管中成功組裝并工作，其光傳播模式對(duì)周圍環(huán)境敏感，又與紅細(xì)胞形態(tài)有關(guān)，而紅細(xì)胞形態(tài)取決于血液的 pH 值，因此該紅細(xì)胞波導(dǎo)可用于人體的酸堿度傳感，檢測(cè)由酸堿度引起的血液疾病，可測(cè)量的 pH 值為5.0 ～ 9.0。

　　3.4 醫(yī)學(xué)成像

　　醫(yī)療微 / 納米機(jī)器人在臨床中的一個(gè)關(guān)鍵應(yīng)用是依靠個(gè)體或群體進(jìn)行監(jiān)測(cè)。它們可以容易地在體內(nèi)定位和引導(dǎo)，甚至發(fā)送信號(hào)以誘導(dǎo)觸發(fā)釋放，因此在醫(yī)學(xué)成像方面的潛力也不可忽視。例如，利用光學(xué)相干斷層掃描成像在小鼠靜脈中監(jiān)測(cè)微型機(jī)器人的實(shí)時(shí)位置，反饋微型機(jī)器人在體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)。與以往的成像方法相比，光學(xué)相干斷層掃描成像方法在實(shí)時(shí)成像、與梯度磁操縱系統(tǒng)的兼容性好、高成像分辨率和對(duì)身體的傷害小等方面顯示出令人滿意的效果。微型機(jī)器人在 2 mm 穿透深度的體內(nèi)環(huán)境中能被很好地檢測(cè)到，但此穿透深度需進(jìn)一步提高。另外，還有一種方式是將光聲計(jì)算機(jī)斷層掃描 (PACT) 引導(dǎo)的活體腸道微型機(jī)器人設(shè)計(jì)為成像造影劑和可控藥物載體。其中， 該微型機(jī)器人具有功能性多層涂層，其金層被用來增強(qiáng)光吸收并提高推進(jìn)的速率，明膠水凝膠層用于擴(kuò)大不同功能成分的負(fù)載能力，聚對(duì)二甲苯層用于在推進(jìn)過程中保持微型機(jī)器人的幾何形狀。由于 PACT 具有高時(shí)空分辨率、非侵入性、高分子對(duì)比度和強(qiáng)深度穿透性，故可以實(shí)時(shí)觀察到微型機(jī)器人膠囊向目標(biāo)區(qū)域的遷移。Iacovacci 等提出了一種由熱響應(yīng)雙層水凝膠制成的磁驅(qū)動(dòng)治療微型機(jī)器人。這種微型機(jī)器人包含磁性納米粒子和放射性化合物，在水凝膠框架中充當(dāng)成像劑。磁性納米粒子可用于遠(yuǎn)程驅(qū)動(dòng)并觸發(fā)微設(shè)備的形狀轉(zhuǎn)換，而成像劑可以在體內(nèi)監(jiān)控微型機(jī)器人。對(duì)小鼠進(jìn)行皮下注射的離體成像如圖 3 所示，在注射后進(jìn)行單光子發(fā)射斷層掃描，在小鼠腹部可以清楚地檢測(cè)到微型機(jī)器人。該研究首次表明，當(dāng)使用直徑低至100 μm 的水凝膠結(jié)構(gòu)時(shí)，可以進(jìn)行單個(gè)微型機(jī)器人的成像， 這為未來單機(jī)器人閉環(huán)控制的發(fā)展打下了基礎(chǔ)。

　　除了光聲成像之外，微 / 納米機(jī)器人還可以利用磁共振成像。通過簡(jiǎn)單的浸涂工藝，在磁鐵礦懸浮液中利用螺旋微藻制備的螺旋微錐機(jī)器人具有超順磁性。由于微藻具有允許體內(nèi)熒光成像的固有特性，該螺旋機(jī)器人不需要任何表面修飾就能顯示出內(nèi)在熒光、磁共振信號(hào)、天然降解性和理想的細(xì)胞毒性， 能夠在各種生物流體中進(jìn)行穩(wěn)健的導(dǎo)航，并且能夠通過自體熒光、磁共振成像在淺表組織或深層器官中進(jìn)行無創(chuàng)跟蹤。對(duì)小鼠進(jìn)行皮下注射和腹腔注射后，通過磁共振成像，在小鼠的胃中觀察到了微型機(jī)器人群。另一種微型機(jī)器人可以在帶有附加梯度線圈的磁共振成像設(shè)備中導(dǎo)航，并允許在單軸磁場(chǎng)下線性組裝。

　　圖 3 利用微 / 納米機(jī)器人進(jìn)行醫(yī)學(xué)成像

　　4 總結(jié)與展望

　　總體來說，在過去十年中，微型機(jī)器人在精密醫(yī)學(xué)中的研究在不同領(lǐng)域均取得了一定程度的突破，其應(yīng)用包括：作為運(yùn)輸工具負(fù)載和運(yùn)送藥物、生物試劑及活細(xì)胞等;作為手術(shù)工具檢查組織、消滅癌細(xì)胞和細(xì)菌等;作為診斷工具，檢測(cè)人體中的離子含量并進(jìn)行生物傳感;作為成像工具，依靠光、聲、磁等方式進(jìn)行體內(nèi)和體外成像。

　　雖然目前已有很多在動(dòng)物試驗(yàn)上進(jìn)行靶向給藥的研究。但在微/ 納米機(jī)器人轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用之前，仍然面臨著安全、技術(shù)、監(jiān)管和市場(chǎng)等諸多方面的挑戰(zhàn)。例如，目前微 / 納米機(jī)器人的應(yīng)用尚未在人體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，其對(duì)人類健康的影響還未進(jìn)行評(píng)估;在技術(shù)層面上，雖然 3D 打印技術(shù)的出現(xiàn)能夠?qū)ξ?/ 納米機(jī)器人進(jìn)行大規(guī)模制造，但是其對(duì)設(shè)備有嚴(yán)格要求以及需要高昂的成本，此外，微 / 納米機(jī)器人的驅(qū)動(dòng)方法仍需要繼續(xù)優(yōu)化; 最后，目前還沒有微 / 納米機(jī)器人在商業(yè)領(lǐng)域的大量需求，缺乏驗(yàn)證醫(yī)用微型機(jī)器人的市場(chǎng)。

　　盡管距離微 / 納米機(jī)器人的大規(guī)模臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走，但在精密醫(yī)學(xué)中使用微型機(jī)器人進(jìn)行診斷和治療疾病的潛力是巨大的。一旦微 / 納米機(jī)器人在人類受試者中取得初步的驗(yàn)證，可以幫助精確醫(yī)療、降低成本、減輕外科手術(shù)的痛苦， 那么它就會(huì)極大地推動(dòng)現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并在很大程度上改變?nèi)祟惖纳睢?/p>

作者：吳宏亮 1 施雪濤 2　　

       1 華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院

　　2 廣州市再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)載自《集成技術(shù)》